Par exemple, les chercheurs peuvent créer des cellules qui nécessitent la présence de deux antigènes pour s’activer (une porte « et »), ou des cellules qui s’activent en présence de l’un ou l’autre récepteur (une porte « ou »). « Vous pouvez créer plusieurs entrées dans votre cellule, tout comme le ferait un ordinateur », explique Young. Le lymphocyte T peut alors utiliser cette logique pour décider s’il rencontre une cellule tumorale ou une cellule normale. Cela ressemble davantage au fonctionnement naturel des lymphocytes T : ils ont de multiples entrées et des boucles de rétroaction négatives et positives.
Arsenal Bio fait partie des sociétés qui poursuivent cette approche de « porte logique ». En janvier, Arsenal a lancé un essai clinique pour tester une thérapie CAR T pour le cancer de l’ovaire.
Mais parfois, il n’existe pas de protéine unique ou d’ensemble de protéines disponibles sur lesquelles le traitement peut se concentrer. Dans ce cas, s’il n’existe pas de cibles spécifiques à la tumeur, il pourrait être possible de les ajouter. En octobre, une équipe de chercheurs de l’Université de Columbia rapporté dans Science qu’ils avaient développé une thérapie CAR T qui repose sur des bactéries modifiées pour marquer les tumeurs. Les chercheurs ont modifié une souche de E. coli pour transporter une protéine fluorescente verte et a injecté la bactérie à des souris. Les bactéries se sont accumulées dans les tumeurs des animaux. Ensuite, ils ont injecté aux souris des lymphocytes T ciblant cette protéine verte. « Nous peignons les tumeurs en vert, et les cellules T peuvent « voir » en vert », explique Rosa Vincent, biologiste synthétique et doctorante à Columbia, qui est la première auteure de l’étude.
La raison pour laquelle les bactéries s’accumulent uniquement dans les tumeurs n’est pas tout à fait claire. Mais Vincent soupçonne que cela a à voir avec le microenvironnement tumoral. « Parce qu’il est très immunodéprimé, c’est l’environnement parfait et permissif pour la croissance des bactéries », dit-elle. « Vous n’avez besoin que d’une seule cellule et elle croîtra de façon exponentielle. Alors que s’il se dépose dans des tissus sains, le système immunitaire l’éliminera immédiatement. Cette stratégie n’est pas encore prête pour les essais cliniques, mais l’équipe réfléchit déjà à la manière de faire avancer la recherche. Les humains sont plus sensibles que les souris aux toxines présentes à la surface de E. coli. Ainsi, « le risque majeur sera la septicémie et le choc toxique », dit-elle. « Mais il existe de nombreuses stratégies techniques que nous pouvons utiliser pour réduire la toxicité des souches. »
Un interrupteur « off » naturel
Exploiter le système immunitaire pour lutter contre le cancer est une arme à double tranchant. Les lymphocytes T doivent être suffisamment puissants pour détruire les cellules malignes. Mais s’ils sont trop puissants, ils peuvent libérer tellement de molécules inflammatoires qu’ils provoquent une réponse inflammatoire de tout le corps, qui peut être mortelle. Ce problème, appelé syndrome de libération des cytokines, survient même avec les thérapies CAR T approuvées. Dans les cas bénins, le syndrome ressemble à celui de la grippe, avec des douleurs musculaires, des courbatures et de la fièvre. Mais dans les cas graves, cette inflammation généralisée peut être dangereuse.
Trouver un équilibre entre efficacité et toxicité constitue un défi persistant pour les thérapies CAR T, et BioNTech n’a pas encore trouvé la bonne combinaison. Plus de la moitié des participants à l’étude de la semaine dernière ont souffert du syndrome de libération de cytokines. La plupart des événements étaient légers, mais il y a eu deux cas plus graves de syndrome, dont un patient qui a souffert de détresse respiratoire aiguë et a passé du temps en soins intensifs. Mais le taux élevé de ce problème est, ironiquement, « plutôt un bon signe », dit Maus. Cela montre que la thérapie fonctionne.
S’assurer que les cellules T ciblent uniquement les cellules cancéreuses contribue à rendre les thérapies CAR T plus sûres, mais les médecins aimeraient également pouvoir maîtriser les cellules T si elles commencent à causer des dommages.
Young et ses collègues de Calibr ont développé une thérapie CAR T commutable qui nécessite un anticorps pour activer les cellules T. Tout d’abord, les chercheurs administrent l’anticorps qui se lie aux cellules cancéreuses. Ensuite, ils infusent les lymphocytes T, qui s’activent lorsqu’ils se lient à l’anticorps. « Les cellules CAR T, en l’absence d’anticorps, ne ciblent rien », explique Young. Et comme l’anticorps ne reste pas plus de quelques jours, « les cellules CAR T auront un « arrêt » naturel. » Cela permet aux chercheurs de retirer un traitement en cas d’effets indésirables.
